# taz.de -- Forschung für Alzheimer-Medikamente: Eine Theorie zum Vergessen
       
       > Trotz der jüngsten Zulassung eines Mittels gegen Alzheimer: Es ist
       > höchste Zeit, sich der schweren Demenzerkrankung nochmals neu zu nähern.
       
 (IMG) Bild: Unbekannte Kräfte zerstören das Gedächtnis: Die Ursachen von Alzheimer sind nicht genau bekannt
       
       Es war am 10. Juni dieses Jahres, als Aaron Kesselheim das Spiel nicht mehr
       mitspielen wollte. Als dritter Experte verließ der Medizinprofessor der
       Harvard University in Boston, Massachusetts, ein Beratungsgremium, das die
       US-Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) zu neuen Therapien für
       neurodegenerative Erkrankungen berät. Kurz zuvor hatte sich das Komitee
       fast geschlossen gegen die Zulassung eines Alzheimermedikaments
       ausgesprochen, dem ersten Mittel gegen die [1][gefürchtete und häufige Form
       der Demenz], das seit vielen Jahren auf den Markt drängte.
       
       Doch die FDA ignorierte das Votum seiner eigenen Experten – und ließ die
       Arznei mit dem Markennamen Aduhelm in einem beschleunigten Verfahren zu.
       Während viele Patient:innen und Ärzt:innen jubelten, schrieb
       Kesselheim in einem Brief an die FDA, das grüne Licht für Aduhelm sei die
       „schlimmste Entscheidung über eine Medikamentenzulassung in der jüngeren
       US-Geschichte.“ Was war da passiert?
       
       Es geht um mehr als eine Fehlentscheidung und es geht um mehr als ein
       Medikament, das umstritten ist, weil robuste Belege für seine Wirksamkeit
       fehlen. Aduhelm mit seinem schwer auszusprechendem Wirkstoff Aducanumab
       vereint vielmehr alle Probleme, unter der die Alzheimerforschung derzeit
       leidet.
       
       Da ist der Druck, einer wachsenden Zahl von Patienten nach drei Jahrzehnten
       intensiver Forschung [2][endlich eine mehr oder weniger effektive Arznei]
       anzubieten und die horrenden Forschungsgelder wieder wettzumachen. Da
       waren, nicht nur im Fall von Aducanumab, zuletzt viele klinische Studien
       mit niederschmetternden Resultaten. Vor allem aber ist da ein Tunnel, in
       den sich die Forschung schon vor langer Zeit hineinbegeben hat und aus dem
       sie trotz wachsender Kritik in den vergangenen Jahren nicht mehr
       herauszufinden vermochte.
       
       ## Eine über 100 Jahre alte Idee
       
       Fast alle Medikamente, die seit den 1990er Jahren gegen Alzheimer
       entwickelt werden, fußen auf der immer gleichen Idee, Eiweißablagerungen im
       Gehirn von Erkrankten seien für den geistigen Verfall der Erkrankten
       verantwortlich. Entdeckt hatte diese Ablagerungen schon Alois Alzheimer
       höchstselbst, als er vor mehr als 100 Jahren das Gehirn seiner toten
       Patientin Auguste Deter untersuchte. Schon Alzheimer glaubte, der heillose
       mentale Zustand von Auguste und die Zerstörungen in ihrem Hirngewebe
       müssten von den Plaques, den Ablagerungen herrühren.
       
       Es sollte zwar noch einige Jahrzehnte dauern, bis die Eigenschaften der
       Plaques, die sich auch im Gehirn vieler anderer Demenzkranker fanden,
       genauer analysiert werden konnten. Heute sind jedoch sehr viele molekulare
       Details bekannt: zu dem Eiweiß selbst, das Beta-Amyloid heißt und den
       wasserunlöslichen Rest eines abgebauten größeren Eiweißes darstellt. Zu den
       Enzymen, die an der Entstehung von Beta-Amyloid beteiligt sind. Oder zu den
       Genen, welche die Enzyme und andere beteiligte Biomoleküle kodieren.
       
       An der Vermutung, die Ablagerungen seien die Ursache der von Alzheimer
       entdeckten Demenz, änderte sich dabei wenig. Entsprechend suchte man
       Arzneien, die Beta-Amyloid beseitigen oder seine Entstehung gleich ganz
       verhindern – und damit auch Alzheimer stoppen.
       
       Aducanumab ist nicht das erste Mittel, das dieses Versprechen in den
       vergangenen Jahren einlösen sollte. Andere heißen Solanezumab, Lecanemab,
       Donanemab, Crenezumab und Gantenerumab. Die Ähnlichkeit der
       zungenbrecherischen Namen verrät, dass es sich bei all diesen Medikamenten
       um sogenannte Antikörper handelt. Es sind Biomoleküle, wie sie auch
       natürlich im menschlichen Körper vorkommen. Sie heften sich jeweils
       hochspezifisch an sehr kleine Strukturen und lassen sich mittlerweile
       gezielt im Labor als Medikament herstellen, zum Beispiel, um Coronaviren im
       Körper abzufangen – oder um Eiweißmüll im Gehirn einzusammeln.
       
       ## Müllsammler im Gehirn
       
       Letzteres tun Aducanumab und Co tatsächlich. Schon in den ersten Studien an
       Patient:innen zeigten Scans einen Rückgang der
       Beta-Amyloid-Ablagerungen. Die Euphorie kannte fast keine Grenzen. Die
       Enttäuschung allerdings auch nicht. Wie sich zeigte, kann der Räumeffekt
       Alzheimer nicht wie erwartet stoppen.
       
       Zahlreiche Wirksamkeitsstudien zu den „mabs“ mussten vorzeitig abgebrochen
       werden. Sowohl Solanezumab von Eli Lilly als auch Gantenerumab von Roche,
       Crenezumab von Genentech und schließlich auch Aducanumab von Biogen
       versagten in den entscheidenden Tests an echten Patient:innen. Der geistige
       Verfall wurde trotz Plaqueräumung nie zum Halten gebracht, geschweige denn
       umgekehrt. Und während die Hersteller nicht aufgeben wollten und weiter
       versuchten, aus ihre Daten zulassungsrelevante Mini-Effekte
       herauszurechnen, zogen nicht wenige den Schluss, dass der Angriff auf
       Beta-Amyloid gescheitert sei, zumindest als alleiniger Ansatz.
       
       Viele Wissenschaftler:innen des Felds fordern schon länger ein
       Umdenken. Einer von ihnen, der Neurobiologe Karl Herrup, hat seine Kritik
       an der verbohrten Alzheimerforschung sogar als Buch aufgeschrieben. „Wie
       man eine Krankheit nicht erforscht“ lautet der Titel, es ist erst [3][vor
       wenigen Wochen erschienen (MIT Press)] und beschreibt detailliert, an
       welchen Punkten die Forschung auf ihrem Weg zu einem Alzheimermedikament
       entscheidende Abzweigungen verpasst hat. Zugleich versucht Herrup, der an
       der University of Pittsburgh School of Medicine lehrt und selbst zu
       Alzheimer forscht, Wege zu neuen Ansätzen zu zeigen. Wege, die dem
       Charakter der schwer zu definierenden Krankheit Alzheimer womöglich sehr
       viel gerechter werden als die Suche nach der besten pharmakologischen
       Müllabfuhr.
       
       Herrup ist nicht allein mit dem Wunsch, die simpel gestrickte
       Beta-Amyloid-Hypothese durch ein holistisches Modell der
       Alzheimerentstehung zu ersetzen, eines, in dem das komplexe Zusammenspiel
       vieler verschiedener Zellen im Gehirn angemessen berücksichtigt wird.
       Darunter sind Zellen, die Entzündungen bekämpfen, die Nervenzellen stützen,
       ernähren und Ordnung schaffen. Sie kommunizieren über Botenstoffe, sorgen
       für Nachschub an lebenswichtigen Ionen und transportieren auch den Müll aus
       dem Gehirn. Bislang wurden sie im Zusammenhang mit Alzheimer kaum beachtet.
       
       ## Zweifel bereits seit Jahren
       
       Bart de Strooper und Eric Karran von der Universität Leuven und dem
       University College in London [4][schrieben allerdings schon vor fünf Jahren
       im Fachblatt Cell], es müsse nach Jahrzehnten der Forschung an
       symptomatischen Alzheimerpatient:innen nun darum gehen, die
       biochemischen Prozesse der frühen Erkrankungsphase zu verstehen – jener
       Phase, in der das Gleichgewicht zwischen den verschiedenen Zellen im Gehirn
       zu wanken beginnt.
       
       Dazu seien Methoden jenseits der Genetik und der Proteinbiologie
       erforderlich. „Alzheimer ist tatsächlich kein biochemisches oder
       molekulares Problem, sondern ein physiologisches Problem der gestörten
       Konnektivität zwischen Zellen“, schreiben die Neuroforscher in ihrem Text.
       „Die Krankheit kann deshalb nur im Kontext dieser komplexen zellulären
       Interaktionen verstanden werden, die das Gleichgewicht im Gehirn bewahren.“
       Single-Cell-Techniken und Netzwerkanalysen seien die Zukunft.
       
       Die Zulassung von Aduhelm könnte angesichts der heftigen Kritik deshalb
       wohl etwas ganz anderes zeitigen, als Big Pharma es sich erträumt hatte.
       Nicht den Beginn einer neuen therapeutischen Zeit, sondern das durchaus
       bittere Ende einer Forschungsära, auf das nun endlich ein guter Neuanfang
       folgen muss. Die Beseitigung von Beta-Amyloid wird in diesen umfänglichen
       Modellen sicher weiterhin eine Rolle spielen, aber nur ein Puzzleteil von
       vielen sein. Und wenn es gut läuft, gibt es in naher Zukunft dann eine
       Zulassung, die auch von den zu Rate gezogenen Experten empfohlen wird.
       
       20 Nov 2021
       
       ## LINKS
       
 (DIR) [1] /Internationale-Studie-der-WHO/!5798637
 (DIR) [2] /Kein-Mittel-gegen-Alzheimer/!5721146
 (DIR) [3] https://mitpress.mit.edu/books/how-not-study-disease
 (DIR) [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871627/
       
       ## AUTOREN
       
 (DIR) Kathrin Zinkant
       
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