Post BAbBvWDb7wi8rKAtO4 by kao@alive.bar
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Valley of Forgetting在哥伦比亚Antioquia省的省会Medellín附近，有一个特殊的被各地研究者关注的家族：这个家族的成员有一半的机率携带一个可以追溯到十六世纪的基因突变。而这个基因突变最直接的影响，是几乎不可避免的早发性阿兹海默症。这是个显性基因，只要有，就会在三四十岁开始出现早期症状，数年后大脑退行到无法控制最基本的身体机能，在四五十岁左右死亡。这本书讲的就是对这个群体的追踪研究，但作者又不止于讲科学，还有更多的关注放在了这个群体里的个人，以及和这个群体有着紧密联系的哥伦比亚研究者身上。阿兹海默发病机制其实我们并不完全了解，有很多理论。最广泛被接受的理论关注在两个蛋白上：淀粉状蛋白（amyloid beta）和tau蛋白。淀粉状蛋白的沉积有可能引发tau蛋白的变化，让它们纠缠起来，造成神经细胞的损伤和凋亡。普通的晚发性阿兹海默通常被认为和一个叫APOE4的基因相关，有这个基因，年纪大了以后得阿兹海默的风险就略高。但哥伦比亚家族携带的PSEN1的基因突变，则几乎决定了早期阿兹海默发病的必然性。这一点足以让研究者尤其是药厂关注他们了：只要知道基因检测结果，就能断定测试对象是否会发病，用来检验药物是否对治疗或者减缓阿兹海默发病有效，实在是太方便了。而且因为病情出现得早，很多时候病人的大脑都非常“干净”，没有老人家大脑里各种随年纪而来的退行性变化，少了很多干扰。一方面来说，因为这个特异性他们得到了不少来自国际上关注，但另一方面，他们被当作实验对象，一年又一年的接受不知道有没有副作用的药物治疗，好像有点希望，但这么多年过去又好像完全看不到希望。这才是最让人绝望的地方。和这个家族联系最紧密的，是哥伦比亚本土的神经科医生Francisco Lopera。这位医生从八十年代起就骑着马去到Medellín地区的山沟沟里造访这个仿佛被诅咒了几百年的家族。是他发现了这个基因变异，并在当地充满武装分子随时可能被绑架的危险下，建立了一个世界级的研究项目，奉献了四十年的心血，直到自己癌症过世。他和这个家族参与研究的成员之间一直有着亲密的链接，定期联系，定期聚会，以至于他们平常有个什么头疼脑热也去找Lopera的研究项目组。他与美国学者合作多年，但到了发表研究成果的时候，居然都没带上他的名字。这件事后来被其他研究者批判为对第三世界研究者的学术掠夺，我也觉得他的合作者真的是很对不起他，但他也似乎还不介怀，依然保持着合作。但他也有几乎不近人情的坚持：他坚持不向研究对象披露基因测序的结果。每次被试者问，我们什么时候才能知道我是否携带这个变异，他的答案都是：我们的药物试验结束的时候。但这个结束时间因为药物效用不显著，一次又一次的修改推迟，大家一次又一次的失望。他认为公布基因测序结果，不但会影响实验的效果，还会增加携带者因为前途无望而自杀的风险。 但同在哥伦比亚做阿兹海默研究的另一个研究组反对这个观点，参加他们药物试验的被试都可以选择是否要知道自己的基因检测结果。这样减少了他们对将来的不确定性，可以自行规划人生。可惜，不管各研究组在理念上的差异，一直到书出版，他们都没能证明他们各自的药物有效。各种药物针对的方向不一样，有的针对变异基因，有的针对减少淀粉样蛋白沉积，有的则着重于清除淀粉样蛋白。但奇怪的是，就算能看到淀粉样蛋白显著减少，脑部功能的退化却仿佛如一辆失控的列车，无法被阻止甚至减缓。我记得几年前曾经有大新闻说阿兹海默有药了，但后来忽然毫无水花了，我觉得就是因为这样一辆失控的火车，它的刹车机制到底在哪里，大家依然不清楚。阿兹海默的研究依然任重道远，但也不是毫无希望。2019年科学家们发现了一位罕见的哥伦比亚家族的成员：她携带PSEN1变异，她的大脑里甚至塞满了淀粉状蛋白沉积的斑块，但一直到了七十多岁，她依然意识清晰，才刚刚开始表现出初期阿兹海默的症状。她身上携带了另一种极为罕见的基因变异，这个基因变异是否确实延缓了阿兹海默发病，以及更重要的，这个变异到底是以什么机制延缓发病呢？这位女性，很有可能就是人类攻克阿兹海默的关键。很巧，这个基因变异最早是在新西兰的基督城发现的，所以它叫Christchurch mutation，好像，有点神带来的希望的样子。延展阅读：https://www.savoirtw.org/article/3129#平常我总自嘲是早发性老年痴呆，但看完这本书，才觉得这件事实在太过残酷，拿来开玩笑并不合宜。阿兹海默不光是不记得事不认得人这么简单，而是大脑逐渐失去功能和对身体的掌控，人慢慢失去自理能力，失去对肌肉的控制，失去比如我到底饿不饿这种基本认知，直到最后失去对最基本身体机能的控制。而对家人来说，尤其是哥伦比亚这些大部分人都穷困的家族来说，一个个健康的家人年纪轻轻就开始发病需要照顾，经济上，身体上，以及精神上都是极大的负担。他们可能需要每个月去官方机构排一整天的队去买低价的成人尿布，还时常排了一天队结果断货了还需要再找一天来排队。 还有对有家族史的年轻人而言的不确定性，她们无法负担基因检测的费用，不知道自己是否该怀孕生子，还是应该赶在可能发病之前放纵自己及时行乐。这本书有些沉重，而听这本书的时候我在夏威夷，于是就产生了各种割裂的场景。比如在沙滩落日下听作者讲一个女儿追忆她阿兹海默过世的母亲是如何在她幼年时候保护她们不被合租室友的男友侵犯。比如在可以看到地球弧度的太平洋前听作者描述如何从捐献的遗体里取出大脑，切片保存。比如一边在凝固的岩浆上留心找路，一边在听药物试验失败的原因，等等等等。我常常会把有声书的某一个情节和我听到时的环境联系起来，这本书的联系大概是特别不一样的一次。wsj的书评：https://www.wsj.com/arts-culture/books/valley-of-forgetting-review-in-pursuit-of-the-mystery-of-alzheimers-38154126#读书笔记